天然产物在新冠中的应用潜力 | MedChemExpress-调教女大生漫画
SARS-CoV-2 病毒及其变体
SARS-CoV-2 是冠状病毒亚科的成员之一，属于 RNA 病毒，其基因组与导致 2003 年爆发的 SARS 非典型肺炎暴发的冠状病毒 SARS-CoV 有大约 85% 的同源性。它拥有最大的 RNA 基因组，编码产生 29 种蛋白，包括结构蛋白、非结构蛋白以及病毒感染过程中的一些蛋白 (如图 1)。SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒一样容易重组和突变，在传播过程中不断变异，目前已发现的突变病株就有多种 (如图 2)，其中最为人熟知是 Delta 和 Omicorn 病株。
图 1. SARS-CoV-2 的基因序列以及编码的各种蛋白[3]
图 2. SARS-CoV-2 变异产生的不同病株[4]SARS-CoV-2 的复制周期主要包括吸附、内吞、脱壳、复制、装配、出芽等过程。其复制过程为药物治疗提供了多个靶点。
目前用于治疗新冠的药物可以分为三类：
1) 小分子抑制剂
如 RNA 聚合酶抑制剂：Molnupiravir，瑞德西韦 (核苷类似物)，3CL 蛋白酶抑制剂 Paxlovid，2022 年 2 月 11 日获得中国附条件批准。有两种小分子组合而成：奈玛特韦片 (Nirmatrelvir)，抑制 3CL 蛋白酶，从而阻止病毒复制；利托那韦片 (Ritonavir)，可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。
2) 中和抗体类
新冠中和抗体是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化单克隆抗体，主要靶标为 SARS-Cov-2 病毒 Spike 蛋白的受体结合区域 (RBD)。RBD 作为介导病毒和宿主细胞 ACE2 受体结合的关键区域，成为新冠中和抗体研究的主要靶点。靶标 Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗体正是通过阻断 RBD 与 ACE2 结合来阻止新冠病毒感染宿主细胞。
图 3. 中和抗体作用机制[6]3) 中药
如连花清瘟胶囊等；自 2019 年新冠疫情在武汉爆发以来，我国临床医生就使用中药作为辅助疗法治疗 SARS-CoV-2 感染患者，在降低疾病严重程度和住院时间方面取得了显著成功。国家药监局批准，将治疗新冠肺炎纳入金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊等新的药品适应症中。 以连花清瘟颗粒为例：连花清瘟胶囊是由连翘、金银花、大黄、红景天等十三味中药组成，从 2003 年进入市场至今，在抗病毒方面发挥了重要作用。研究表明，其中包含几百张单体成分，其中大黄酸 (Rhein)、连翘酯苷 A (Forsythiaside A)、连翘酯苷 I (Forsythoside I) 和新绿原酸 (Neochlorogenic acid) 通过抑制 ACE2 发挥抑制 SARS CoV-2 感染的作用。
图 4. 莲花清瘟中的几种化合物此外还有有一些来自中药的天然产物被证实有效：如
1) 萜类天然产物
甘草酸 (Glycyrrhizin)，从甘草中分离得到的一种主要三萜皂苷，可以与 ACE2 结合来抑制 SARS-CoV-2 与 ACE2 结合，从而阻断 SARS-CoV-2 进入宿主细胞。此外，Glycyrrhizin 的苷元 18β-glycyrrhetinic acid 能够调节细胞因子的产生，以及由此产生的炎症和细胞凋亡，从而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。
图 5. Glycyrrhizin (A) 和 18β-glycyrrhetinic acid (B) 的结构
2) 黄酮类天然产物
黄酮类化合物广泛存在于各种中草药中，不仅能刺激宿主对病毒的免疫反应，还能抑制过度的炎症反应，调节自噬和免疫蛋白酶体效应。常见的具有抗 SARS-CoV-2 的黄酮类化合物有 Daidzein、Neobavaisoflavone 等。此外，来自黄芩中的黄芩苷 (Baicalin) 通过抑制 SARS-CoV-2 蛋白酶 3Clpro 发挥明显的抑制新冠病毒活性，被确定为第一个非共价、非多肽性的SARS-CoV-2 3CLpro 抑制剂。
3) 多酚类天然产物
非黄酮的多酚类化合物广泛存在于多种蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂质过氧化和清除自由基的作用，这些作用能够减少 SARS-CoV-2 炎症因子的产生而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。除上述作用外，虎杖苷 (Polydatin) 还能够结合 ACE2 并抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (MPro) 而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。
虽然这些天然产物大多只是被证实在体外具有抗 SARS-CoV-2 作用，还需要进一步的研究来证实其有效性，但其无疑为抗 SARS-CoV-2 的药物开发提供了大量的先导化合物，也为阐述中药治疗 SARS-CoV-2 的机制发挥了中药作用。
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参考文献
1. Chapman R L, Andurkar S V. A review of natural products, their effects on SARS-CoV-2 and their utility as lead compounds in the discovery of drugs for the treatment of COVID-19[J]. Medicinal Chemistry Research, 2022.
2. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.
3. The vital role of animal, marine, and microbial natural products against COVID-19.
4. A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19
5. Zhou J, Huang J. Current findings regarding natural components with potential Anti-2019-nCoV Activity. Front Cell Dev Biol. 2020;8:589.
6. Chiara Vidoni, Andrea Fuzimoto, et al. Targeting autophagy with natural products to prevent SARS-CoV-2 infection[J]. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2021.